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文章作者:于清宏 (南方医科大学珠江医院免疫科)

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sDMARDs概述

类风湿关节炎(RA)属于以侵蚀性关节炎为主要表现的全身性自身免疫病,但其病因尚未明确,可能与遗传、感染、性激素等有关。RA的病理主要表现为滑膜衬里细胞增生、间质大量炎性细胞浸润,以及微血管的新生、血管翳的形成及软骨和骨组织的破坏等;特征是手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症,经常伴有关节外器官受累及血清类风湿因子阳性,可以导致关节畸形及功能丧失。男女患病比例约1:3。RA可发生于任何年龄,以30~50岁为发病的高峰。我国大陆地区的RA患病率约为0.2%~0.4%,约有500万患者。根据《类风湿关节炎诊断及治疗指南》,RA的治疗药物分为:非甾体抗炎药(NSAIDs)、改善病情的抗风湿药(DMARDs)、生物制剂、糖皮质激素、植物制剂。

sDMARDs即改善病情的抗风湿药物,又称为慢作用抗风湿药物。此类药物包括许多种类结构不同,作用各异的药物。它们的共性是起效比较慢,有一定蓄积作用,故停药后,作用消失也较慢,仍可维持一段时间。它们并无直接消炎止痛作用,但通过不同的机制可以起到抗炎及免疫或免疫抑制作用。因而,也可以改善关节肿胀,疼痛,僵直和减轻系统性症状,降低急性期反应蛋白,血沉。如使用时间较长,也可改善其他免疫指标,如RF,ANA等。有的尚可使放射影像得到改善。DMARDs类的药物包括有抗疟药-氯喹、羟氯喹,柳氮磺胺吡啶,甲氨蝶呤,硫唑嘌呤,环磷酰氨,青霉胺,金制剂,环孢素A及来氟米特。

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艾拉莫德药物学特征

艾拉莫德为新型sDMARDs,其化学名称为N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺,属甲磺酰胺家族成员,是一种新型口服抗风湿药物。虽然甲磺酰胺大部分家族成员都作为环氧酶-2抑制剂,但艾拉莫德与之不同,一直作为新型免疫抑制剂用于RA的治疗,并于2014年作为DMARD(改善病情的抗风湿药物)写入亚太(APLAR)和日本RA治疗指南。体外研究证实,它具有抗炎、抑制免疫球蛋白生成、抑制炎性因子产生、抗骨吸收和促骨形成等作用。与其他传统DMARDs药物相比,不仅可以抑制相关炎性因子的表达,抑制破骨细胞的活动,还能够直接刺激Osterix表达而促进成骨细胞分化,促进骨重建和骨健康。实验证明,艾得辛的安全性相对于其他药物,还是比较高的,而且毒副作用小,艾得新疗效信得过。

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抗炎作用

艾拉莫德对急、慢性的炎症模型(如大鼠角叉菜胶足跖肿胀模型、佐剂诱导关节炎模型)均显示出抗炎、镇痛的作用;

艾拉莫德不同于传统的非甾体类抗炎药物,对禁食老鼠没有表现出消化道的溃疡类不良反应;

艾拉莫德能够抑制高岭土诱导的炎症反应中缓激肽的增加;

艾拉莫德在抑制花生四烯酸级联反应方面与选择性环氧酶-2(COX-2)作用形似,能有效抑制体外成纤维细胞释放前列腺素,并且减少足跖肿胀炎性反应模型鼠的炎性分泌物中PGE2的量,但不影响模型鼠的消化道粘膜中的PG水平。

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抑制免疫球蛋白生成

小鼠B细胞培养中,艾拉莫德能够显著减少IgM的产生,并且通过脂多糖和/或IL-4的诱导向IgG1同型转换;

在人类浆细胞瘤细胞系培养中(ARH-77细胞株),艾拉莫德能抑制自发性IgG抗体生成,但并不会影响细胞增殖;

在由自体T细胞和抗CD3抗体诱导的人类外周血B细胞中,艾拉莫德能够同时抑制IgM和IgG的生成;

艾拉莫德抑制B细胞的免疫球蛋白生成,但是不导致阻滞效应;

在慢性类风湿实验模型(如AIA鼠和MRI/lpr鼠)中,类风湿病灶好转,同时高免疫球蛋白血症改善。

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抑制细胞因子生成

艾拉莫德能够抑制IL-1β、TNFα、IL-6、IL-8以及MPC-1的生成。在由人类风湿患者体内提取的滑膜细胞中,艾拉莫德能够显著降低IL-6、IL-8以及集落刺激因子的生成。Kawakami发现,艾拉莫德能够抑制IFN-γ刺激下的滑膜细胞中包括CD54、CD58和CD106等在内的联合刺激分子的上调表达。

皮下气腔炎症模型鼠口服艾拉莫德剂量为30-100 mg/kg后,静脉注射TNFα诱导的MCP-1生成被显著抑制。艾拉莫德在10-30 mg/kg浓度时,除了能够降低刀豆蛋白A诱导的肝炎模型鼠的转氨酶之外,还能够减低血浆中TNFα和IFN-γ的水平。

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阻断RASFs IL-17信号传导

徐强等以Th17细胞为研究细胞,观察艾拉莫德对Th17细胞分化的调节作用。发现MTX和艾拉莫德均可抑制naive T细胞向Th17细胞分化,艾拉莫德对Th17细胞分化的抑制作用强于MTX。在转录水平,艾拉莫德的抑制作用尤为显著。

研究结果提示:①可通过抑制Th17细胞的分化,抑制IL-17的产生,从而在缓解RA炎症和骨侵蚀过程中发挥作用;②艾拉莫德对Th17细胞的抑制作用强于MTX,艾拉莫德在控制RA病情中的作用可能优于MTX。综上所述,表明MTX和艾拉莫德均可抑制Th17细胞分化从而在控制RA病情进展过程中发挥作用;同时发现艾拉莫德对Th17的抑制作用强于MTX,提示艾拉莫德可能在RA治疗过程中发挥更强效的作用。因此我们认为在传统DMARDs如MTX等治疗无效的情况下,可考虑使用艾拉莫德或艾拉莫德联合传统DMARDs治疗,可能有助于控制RA的慢性炎症和骨侵蚀。

该研究结果的发布,从侧面验证了艾拉莫德作用于呈纤维样滑膜细胞中的IL-17信号通路这一结论。艾拉莫德可以抑制胶原性关节炎模型大鼠的足肿胀,缓解大鼠骨和软骨组织的破坏。艾拉莫德的作用机制尚不完全清楚。文献报道,在体外艾拉莫德可以抑制核因子-κB(NF-κB)的活性,进而抑制炎性细胞因子(白介素-1、白介素-6、白介素-8、肿瘤坏死因子α)的生成。艾拉莫德还可以在体外与小鼠和人的B细胞直接发生作用,抑制免疫球蛋白的生成。此外有文献报道,艾拉莫德在体外可抑制纯化的环氧酶-2(COX-2)的活性(IC50=7.7μg/ml),但对环氧酶-1(COX-1)的活性无影响。

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抗骨吸收作用

IL-1、IL-6、TNF-α等促炎因子是RA致病的关键因子,与RA病情活动密切相关。这些促炎因子还能激活破骨细胞,促进骨吸收,导致骨质流失的发生。抑制IL-1、IL-6、TNF-α等促炎因子能起到控制RA及RA引起骨流失的双重效果。

在CIA大鼠模型中,MRI检测结果显示,艾拉莫德能够几乎完全抑制了CIA的炎症和骨髓内水肿;同时,X线平片和CT检测结果显示,艾拉莫德还能够显著抑制骨吸收和关节破坏。

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促骨形成作用

艾拉莫德在体外试验中能促进成骨细胞分化,在体内试验中促进BMP-2介导的骨形成,该作用被认为与增加Osx的表达有关。

Osx在骨分化和骨形成中起核心作用。在骨髓基质细胞系ST2细胞中,rhBMP-2不存在时,Osx几乎不表达;rhBMP-2存在时,艾拉莫德可刺激Osx可的表达可提高三倍以上。而在前成骨细胞系MC3T3-E1细胞中,Osx的表达不依赖于rhBMP-2,艾拉莫德能够直接刺激Osx表达而促进成骨细胞分化。

进一步研究发现,艾拉莫德能够剂量依赖性地刺激ST2细胞和MC3T3-E1细胞分泌骨钙素;在rhBMP-2存在下使ST2细胞内钙含量提高14倍,形成矿化结节;在小鼠体内模型中,使听小骨中的钙含量提高1.7倍。

09

临床骨保护作用

临床实践中发现RA患者即使无症状,疾病活动度完全缓解的情况下,部分患者后期仍出现关节破坏,即所谓的炎症与骨破坏分离现象现有研究表明骨代谢异常可能是导致部分RA患者出现该现象的主要原因之一。前期基础研究显示艾拉莫德有全面的骨保护作用。

研究分为两组,研究组为艾拉莫德,口服,25 mg/次,2次/d)联用MTX(起始剂量为10 mg/周,第2周时起尽可能逐渐加量至15 mg/周)治疗;对照组为来氟米特(LEF,苏州长征-欣凯制药有限公司,口服,10 mg/次,1次/d)联用MTX(起始剂量为10 mg/周,第2周时起尽可能逐渐加量至15 mg/周)治疗。基线期和用药后4、8、12、24周访视,行疾病活动度和安全性评估,基线期和24周访视时检查骨代谢指标N-MID、25(OH)D、T-P1NP、β-CTX)。

结果显示:24周治疗后,研究组中骨代谢指标中N-MID、T-P1NP显著升高,与对照组比较差异有统计学意义(P<0.01);β-CTX明显降低,与对照组比较差异有统计学意义(P<0.01);但血清25(OH)D两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。DAS28和疾病缓解结果:研究组:治疗0、4、8、12、和24周时DAS28分别为6.37±0.80、5.12±1.37、4.41±1.13、 4.01±1.04、3.36±1.08,治疗4周开始呈逐渐降低趋势,与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)。关节功能结果:研究组在基线期,经治疗4、8、12、24周后HAQ分别为1.54、1.12、0.89、0.51、0.31,治疗4 周开始,与基线期HAQ均值比较差异均有统计学意义(均P<0.01)。研究中没有发生严重不良事件和死亡的病例,无恶性肿瘤。试验过程中监测血常规、尿常规、血脂、血糖和肝肾功能等指标差异无统计学意义。

本研究提示艾拉莫德联合MTX治疗中重度活动性RA,可促进患者成骨合成,抑制骨破坏改善临床症状和体征,降低疾病活动度,显著改善关节症状,且耐受性良好。

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安全性

2016年欧洲抗风湿联盟(EULAR)年会上最新报道显示:RA合并肿瘤、基础肺部疾病及肾小球滤过率(eGFR < 60 mL / min)的患者同时使用艾拉莫德未影响或加重患者原有疾病,为高危RA患者艾拉莫德用药提供参考数据。

日本圣卢克国际医院免疫风湿中心学者回顾性分析了2012年12月至2015年7月使用艾拉莫德治疗的RA患者173例。高危RA患者包括:合并恶性肿瘤39例(22.5%)【其中肿瘤病史超过5年13例,5年内肿瘤史14例;同期正在接受治疗或最佳支持治疗(BSC)者12例】;合并潜伏结核感染(LTBI)38例(22%);合并肺部基础疾病46例(间质肺炎30例,其他肺部疾病16例);eGFR<60 mL/min的RA患者28例。平均年龄68.7岁,病程12±10年。ACPA阳性率 79%(平均滴度127.3 U/mL)。

艾拉莫德治疗随访期间,不良事件包括皮疹(n=4)、胃肠道症状(n=10),肝功能检查异常(n=12),肾功能损害(n=9),和间质性肺炎(n=3)。无一例发展为结核病患者或乙肝病毒再活化。接受肿瘤相关治疗的12例恶性肿瘤患者,8例随访期间能够持续使用艾拉莫德;3例合并恶性肿瘤RA患者死亡(均接受基线BSC治疗,随访期分别为199天,378天和610天);1例患者因肝功能异常停止艾拉莫德用药。log-rank分析结果显示:对于合并潜伏结核感染、恶性肿瘤、肺部基础疾病、eGFR<60 mL /min)的RA患者应用艾拉莫德治疗后,不良事件发生以及艾拉莫德治疗方案的转换,在不同合并疾病中无显著差异(P>0.05)。本研究提供了艾拉莫德治疗高风险RA患者的安全性和耐受性数据,为RA合并症患者提供了新的治疗选择。
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